腫瘤是如何抑制抗癌免疫反應的 @ 探索癌症

癌症擴散與腫瘤能夠抑制抗癌免疫反應息息相關

一旦腫瘤能抑制抗癌免疫反應從此身體裡再也沒有可以阻止它擴散的力量

所有罹癌的朋友的免疫系統都無法對體內的癌症產生有效免疫反應(清除癌細包)

即使你現在的吃的健康有充足睡眠也有運動不常感冒有感冒也很快能痊癒

你的免疫系統是運作正常的能有效清除外來的細菌病毒

但是你的免疫系統卻任由腫瘤擴散問題出在哪裡?

癌細胞通常有數十種至上千種基因突變但是為什麼免疫系統對腫瘤視而不見呢?

一些癌細胞會突變失去原有的抗原失去可辨識的配體 (ligand) 或MHC來蒙蔽免疫系統

然而這種情況還是屬於少數

腫瘤其實不是靠蒙蔽免疫系統而生存

而是腫瘤控制了免疫系統抑制抗癌的免疫反應

好像一部份警察被黑道收買　為黑道護航

這種無間道的電影情節　真真實實在病人的體內上演

實際上腫瘤是利用正常的免疫機制來壓抑免疫反應的

人體對腫瘤產生免疫反應要經過一連串過程

腫瘤在免疫反應發生過程中每一步驟都可能干預

從癱瘓抗原呈現細胞到招募抑制免疫反應的MDSC與調節型T細胞

讓身體對腫瘤無法產生有效的免疫反應

腫瘤微環境能分泌介白素引起慢性發炎吸引調節型T細胞和MDSC細胞的聚集

調節型T細胞 (regulatory T cells) 會壓抑毒殺型T細胞 (CD8+) 輔助型T細胞 (CD4+) 的功能

抑制毒殺型T細胞和輔助型T細胞繁衍引發T細胞的凋亡機制

腫瘤會分泌介白素M-CSF TGFβ IL-10 IL-6 影響腫瘤附近的樹突細胞的成熟導致其功能異常

在腫瘤附近的樹突細胞不是有功能缺陷就是抑制免疫反應的

它們不但不能起動免疫反應反而會抑制免疫反應

在老鼠實驗研究人員發現腫瘤相關巨噬細胞或樹突細胞出現伴隨著腫瘤快速擴展

腫瘤微環境充滿著抑制免疫反應的免疫細胞抑制抗癌的毒殺型T細胞　

這些抑制免疫反應的免疫細胞有一個共通的特徵: 都有PDL1的表象

都可以引起毒殺型T細胞自然死亡

這就是為什麼anti PD1 anti PDL1藥品是如此的重要

atezolizumab (MPDL3280A) 研究人員發現反應率與腫瘤附近的抑制性免疫細胞是否呈現PD-L1表象非常有關與腫瘤癌細胞是否呈現PD-L1表象無關

顯示anti–PD-L1藥品主要功效是解除腫瘤附近的抑制性免疫細胞對腫瘤提供的保護　

過去20年來免疫治療一直無重大突破 IL2 癌症疫苗樹突細胞療法 NK細胞療法

T細胞療法甚至最新的CAR-T療法都沒有解決腫瘤抑制抗免疫反應的問題

一直到2011年anti CTLA4和 2014年anti PD1問世我們才能直搗問題的核心: 癌症綁架免疫系統

只有破解腫瘤抑制免疫反應的機制人才有可能與癌共存

註解:

骨髓來源抑制細胞(marrow-derived suppressor cells, MDSCs) ，它來源自骨髓，本身是具有「免疫抑制功能」的不成熟骨髓系細胞，在腫瘤生成時，從骨髓移動出來並浸潤在發展中的腫瘤；其功能包含，促進腫瘤血管生成、破壞樹突細胞的抗原呈現(antigen presentation)、抑制T 細胞活化、促進M1 腫瘤相關巨噬細胞轉型為M2 腫瘤相關巨噬細胞、抑制NK 細胞的細胞毒殺作用等。所以骨髓來源抑制細胞會促進腫瘤的生長，這些都在臨床觀察中證實，在骨髓來源抑制細胞數量較多的癌症病人，其疾病較為嚴重，其藥物治療的效果也較差。 (張景明醫師腫瘤微環境簡介)

腫瘤相關巨噬細胞(tumor-associated macrophage, TAM) 是一群多樣性的細胞，主要來源來自腫瘤周邊組織或骨髓，可以簡單分為兩種主要型態：M1 及M2。其中在腫瘤形成的早期主要是M1 腫瘤相關巨噬細胞浸潤，它可以分泌促發炎細胞激素(proinammatory cytokines)，即第一型細胞激素(type I cytokines)，進而抑制腫瘤生長。相反的，在腫瘤形成晚期，則以M2 腫瘤相關巨噬細胞為主，它分泌的第二型細胞激素(type II cytokines)，可以促進抗發炎反應，因而促進腫瘤的生長。 (張景明醫師腫瘤微環境簡介)

調節性T細胞（Tregs）在維持身體免疫平衡方面具有非常重要的作用。Tregs通過抑制其他T細胞的功能而抑制免疫反應。一些自身免疫性疾病如多發性硬化症、活動性類風濕性關節炎、I型糖尿病等Tregs的數量和功能均會發生變化。在許多惡性疾病如肺、胰腺和乳腺癌等已經發現Tregs明顯增高。Tregs也阻斷抗腫瘤免疫反應從而導致死亡率上升。在許多惡性癌症，包含肺、腦、頸部、卵巢、胃部以及皮膚都發現表達大量的CD4+CD25+調節性T細胞。目前的研究發現，調節性T細胞主要在人類癌症中扮演的角色是去阻止我們的免疫系統對癌症細胞的辨識，使得癌症細胞能逃脫免疫系統的監控在人體內任意的增生。